Studi Ungkap Peran Kritis Mika dalam Respons Imun dan Penyakit

Jika sistem kekebalan tubuh adalah sebuah tentara, sel pembunuh alami (NK) dan sel T akan berfungsi sebagai pasukan elitnya. Di antara para pembela ini, protein terkait rantai MHC kelas I A (MICA) bertindak sebagai penjaga, terus-menerus waspada terhadap potensi ancaman. Ketika sel mengalami stres, infeksi, atau transformasi kanker, MICA memancarkan sinyal khas yang memandu sel kekebalan untuk menargetkan secara tepat kelainan. Artikel ini mengkaji fungsi biologis MICA, mekanisme pengaturannya, dan signifikansi klinisnya dalam penyakit.

MICA termasuk dalam keluarga kompleks histokompatibilitas utama (MHC) I non-klasik, yang dikodekan oleh kelompok gen MIC. Tidak seperti molekul MHC I klasik, MICA tidak mengikat β2-mikroglobulin atau menyajikan peptida antigenik. Strukturnya terdiri dari domain α1, α2, dan α3, ditambah wilayah transmembran dan ekor sitoplasma pendek. Domain α1 dan α2 membentuk antarmuka pengikatan ligan yang berinteraksi dengan reseptor NKG2D.

Ekspresi MICA tetap terkontrol ketat, menunjukkan sedikit atau tidak adanya pada jaringan yang sehat. Namun, faktor stres seluler—termasuk kejutan panas, infeksi virus, kerusakan DNA, dan transformasi ganas—secara dramatis meningkatkan MICA. Lonjakan ini mewakili "sinyal bahaya" seluler, yang memperingatkan sistem kekebalan tubuh terhadap potensi kelainan.

NKG2D, reseptor imun pengaktif yang diekspresikan pada sel NK, sel T γδ, sel T αβ, dan sel NKT, mengenali MICA bersama dengan protein keluarga MICB dan ULBP. Pengikatan NKG2D-MICA memicu sitotoksisitas sel imun, yang pada akhirnya menghancurkan sel target.

Jalur pensinyalan ini memainkan peran penting dalam kekebalan antitumor. Sementara sel ganas sering meningkatkan MICA untuk menarik serangan imun yang positif NKG2D, tumor secara bersamaan mengembangkan taktik penghindaran—seperti pelepasan MICA dan penurunan regulasi NKG2D—untuk menghindari pengawasan imun.

• Pertahanan Antivirus: Infeksi virus seringkali menginduksi peningkatan MICA, merangsang aktivitas antivirus sel NK dan T untuk menghilangkan sel yang terinfeksi dan membatasi penyebaran virus.
• Kekebalan Antitumor: Banyak kanker yang mengekspresikan MICA secara berlebihan, mengaktifkan respons antitumor sel NK dan T yang menghambat pertumbuhan dan metastasis tumor.
• Autoimunitas: Ekspresi MICA yang menyimpang dapat memicu reaksi autoimun. Pada diabetes tipe 1, misalnya, ekspresi MICA sel β pankreas mengaktifkan sel T autoreaktif yang menghancurkan sel penghasil insulin.
• Penolakan Transplantasi: Ketidakcocokan MICA antara donor dan resipien dapat memicu serangan imun terhadap organ yang ditransplantasikan.

• Kontrol Transkripsi: Faktor transkripsi yang diaktifkan stres seperti HSF1, NF-κB, dan STAT3 mengatur transkripsi gen MICA.
• Pengaturan Translasi: Protein pengikat RNA memodulasi stabilitas mRNA MICA dan efisiensi translasi.
• Degradasi Protein: Ubiquitin ligase mengontrol pergantian protein MICA melalui ubiquitinasi.
• Pelepasan Proteolitik: Enzim keluarga metalloproteinase (MMP) dan ADAM membelah MICA dari permukaan sel. MICA larut dapat secara kompetitif menghambat pensinyalan NKG2D.

• Kanker: Sementara kekebalan yang dimediasi MICA dapat menekan tumor, sel ganas sering mengembangkan strategi penghindaran.
• Gangguan Autoimun: Disregulasi MICA muncul pada diabetes tipe 1, rheumatoid arthritis, dan lupus eritematosus sistemik.
• Infeksi: MICA membantu memerangi patogen virus, bakteri, dan jamur.
• Transplantasi: Kesesuaian MICA dapat mengurangi risiko penolakan.

• Imunoterapi Kanker: Meningkatkan ekspresi MICA atau memblokir pelepasannya dapat meningkatkan kekebalan antitumor.
• Pengobatan Penyakit Autoimun: Menghambat interaksi MICA-NKG2D dapat menekan respons imun patogenik.
• Strategi Antimikroba: Peningkatan MICA dapat memperkuat pertahanan antimikroba.
• Pengobatan Transplantasi: Pencocokan atau blokade MICA dapat meningkatkan hasil transplantasi.

Sebagai molekul pengawasan imun kunci, kompleksitas biologis MICA terus menginformasikan pendekatan terapeutik baru di seluruh onkologi, autoimunitas, penyakit menular, dan pengobatan transplantasi.