Nghiên cứu tiết lộ vai trò quan trọng của Mica trong phản ứng miễn dịch và bệnh tật

Nếu hệ thống miễn dịch là một đội quân, các tế bào tiêu diệt tự nhiên (NK) và tế bào T sẽ đóng vai trò là lực lượng tinh nhuệ của nó. Trong số những người bảo vệ này, protein liên quan đến chuỗi MHC loại I (MICA) đóng vai trò là một người lính gác, luôn cảnh giác với các mối đe dọa tiềm ẩn. Khi các tế bào gặp phải căng thẳng, nhiễm trùng hoặc biến đổi ung thư, MICA phát ra các tín hiệu đặc biệt hướng dẫn các tế bào miễn dịch nhắm mục tiêu chính xác vào các bất thường. Bài viết này xem xét các chức năng sinh học, cơ chế điều hòa và ý nghĩa lâm sàng của MICA trong bệnh tật.

MICA thuộc họ phức hợp tương hợp mô chính (MHC) I không cổ điển, được mã hóa bởi cụm gen MIC. Không giống như các phân tử MHC I cổ điển, MICA không liên kết β2-microglobulin hoặc trình bày các peptide kháng nguyên. Cấu trúc của nó bao gồm các miền α1, α2 và α3, cộng với một vùng xuyên màng và đuôi tế bào chất ngắn. Các miền α1 và α2 tạo thành một giao diện liên kết phối tử tương tác với thụ thể NKG2D.

Biểu hiện MICA vẫn được kiểm soát chặt chẽ, cho thấy sự hiện diện tối thiểu hoặc không có trong các mô khỏe mạnh. Tuy nhiên, các yếu tố gây căng thẳng tế bào—bao gồm sốc nhiệt, nhiễm virus, tổn thương DNA và biến đổi ác tính—làm tăng đáng kể MICA. Sự gia tăng này đại diện cho một "tín hiệu đau khổ" của tế bào, cảnh báo hệ thống miễn dịch về các bất thường tiềm ẩn.

NKG2D, một thụ thể miễn dịch kích hoạt được biểu hiện trên các tế bào NK, tế bào T γδ, tế bào T αβ và tế bào NKT, nhận ra MICA cùng với các protein họ MICB và ULBP. Liên kết NKG2D-MICA kích hoạt độc tính tế bào của tế bào miễn dịch, cuối cùng phá hủy các tế bào đích.

Con đường tín hiệu này đóng vai trò quan trọng trong khả năng miễn dịch chống khối u. Trong khi các tế bào ác tính thường làm tăng MICA để thu hút các cuộc tấn công miễn dịch dương tính với NKG2D, các khối u đồng thời phát triển các chiến thuật trốn tránh—chẳng hạn như rụng MICA và điều hòa giảm NKG2D—để tránh sự giám sát miễn dịch.

• Phòng thủ kháng virus: Nhiễm virus thường gây ra sự điều hòa tăng MICA, kích thích hoạt động kháng virus của tế bào NK và T để loại bỏ các tế bào bị nhiễm bệnh và hạn chế sự lây lan của virus.
• Khả năng miễn dịch chống khối u: Nhiều bệnh ung thư biểu hiện quá mức MICA, kích hoạt các phản ứng chống khối u của tế bào NK và T để ức chế sự phát triển và di căn của khối u.
• Tự miễn dịch: Biểu hiện MICA bất thường có thể kích hoạt các phản ứng tự miễn dịch. Ví dụ, trong bệnh tiểu đường loại 1, biểu hiện MICA của tế bào β tuyến tụy kích hoạt các tế bào T tự phản ứng phá hủy các tế bào sản xuất insulin.
• Đào thải cấy ghép: Sự không tương thích MICA giữa người cho và người nhận có thể thúc đẩy các cuộc tấn công miễn dịch chống lại các cơ quan được cấy ghép.

• Kiểm soát phiên mã: Các yếu tố phiên mã được kích hoạt bởi căng thẳng như HSF1, NF-κB và STAT3 điều hòa phiên mã gen MICA.
• Điều hòa dịch mã: Các protein liên kết RNA điều chỉnh độ ổn định mRNA MICA và hiệu quả dịch mã.
• Phân hủy protein: Ubiquitin ligase kiểm soát vòng đời protein MICA thông qua quá trình ubiquitin hóa.
• Rụng phân giải protein: Các enzyme họ metalloproteinase (MMPs) và ADAM phân cắt MICA khỏi bề mặt tế bào. MICA hòa tan có thể ức chế cạnh tranh tín hiệu NKG2D.

• Ung thư: Trong khi khả năng miễn dịch qua trung gian MICA có thể ức chế khối u, các tế bào ác tính thường phát triển các chiến lược trốn tránh.
• Rối loạn tự miễn dịch: Sự rối loạn điều hòa MICA xuất hiện trong bệnh tiểu đường loại 1, viêm khớp dạng thấp và lupus ban đỏ hệ thống.
• Nhiễm trùng: MICA giúp chống lại các mầm bệnh do virus, vi khuẩn và nấm.
• Cấy ghép: Khả năng tương thích MICA có thể làm giảm nguy cơ đào thải.

• Liệu pháp miễn dịch ung thư: Tăng cường biểu hiện MICA hoặc ngăn chặn sự rụng của nó có thể thúc đẩy khả năng miễn dịch chống khối u.
• Điều trị bệnh tự miễn dịch: Ức chế tương tác MICA-NKG2D có thể ngăn chặn các phản ứng miễn dịch gây bệnh.
• Chiến lược kháng khuẩn: Sự điều hòa tăng MICA có thể tăng cường khả năng phòng thủ kháng khuẩn.
• Y học cấy ghép: Ghép hoặc phong tỏa MICA có thể cải thiện kết quả cấy ghép.

Là một phân tử giám sát miễn dịch quan trọng, sự phức tạp sinh học của MICA tiếp tục thông báo các phương pháp điều trị mới trong ung thư học, tự miễn dịch, bệnh truyền nhiễm và y học cấy ghép.