การศึกษาเผยบทบาทสำคัญของไมกาในการตอบสนองทางภูมิคุ้มกันและโรค

หากระบบภูมิคุ้มกันเป็นกองทัพ เซลล์นักฆ่าตามธรรมชาติ (NK) และเซลล์ T จะทำหน้าที่เป็นกองกำลังชั้นยอด ในบรรดาผู้พิทักษ์เหล่านี้ โปรตีนที่เกี่ยวข้องกับสายโซ่ MHC class I A (MICA) ทำหน้าที่เป็นผู้เฝ้าระวัง คอยเฝ้าระวังภัยคุกคามที่อาจเกิดขึ้น เมื่อเซลล์ประสบกับความเครียด การติดเชื้อ หรือการเปลี่ยนแปลงของมะเร็ง MICA จะปล่อยสัญญาณที่โดดเด่นซึ่งนำเซลล์ภูมิคุ้มกันไปกำหนดเป้าหมายความผิดปกติอย่างแม่นยำ บทความนี้จะตรวจสอบหน้าที่ทางชีวภาพ กลไกการควบคุม และความสำคัญทางคลินิกของ MICA ในโรค

MICA เป็นของตระกูล MHC (major histocompatibility complex) I ที่ไม่ใช่แบบคลาสสิก ซึ่งเข้ารหัสโดยคลัสเตอร์ยีน MIC ซึ่งแตกต่างจากโมเลกุล MHC I แบบคลาสสิก MICA ไม่ได้ผูกกับ β2-microglobulin หรือนำเสนอเปปไทด์แอนติเจน โครงสร้างประกอบด้วยโดเมน α1, α2 และ α3 รวมถึงบริเวณเยื่อหุ้มเซลล์และหางไซโตพลาสซึมสั้นๆ โดเมน α1 และ α2 สร้างอินเทอร์เฟซการจับลิแกนด์ที่โต้ตอบกับตัวรับ NKG2D

การแสดงออกของ MICA ยังคงถูกควบคุมอย่างเข้มงวด โดยแสดงผลน้อยที่สุดหรือไม่มีเลยในเนื้อเยื่อที่มีสุขภาพดี อย่างไรก็ตาม สารก่อความเครียดของเซลล์—รวมถึงความร้อนช็อก การติดเชื้อไวรัส ความเสียหายของ DNA และการเปลี่ยนแปลงของมะเร็ง—จะเพิ่ม MICA อย่างมาก การเพิ่มขึ้นนี้แสดงถึง "สัญญาณความทุกข์" ของเซลล์ ซึ่งเตือนระบบภูมิคุ้มกันถึงความผิดปกติที่อาจเกิดขึ้น

NKG2D ซึ่งเป็นตัวรับภูมิคุ้มกันที่เปิดใช้งานซึ่งแสดงออกในเซลล์ NK, เซลล์ T γδ, เซลล์ T αβ และเซลล์ NKT รับรู้ MICA พร้อมกับโปรตีนตระกูล MICB และ ULBP การจับ NKG2D-MICA ทำให้เกิดความเป็นพิษต่อเซลล์ของเซลล์ภูมิคุ้มกัน ซึ่งท้ายที่สุดจะทำลายเซลล์เป้าหมาย

วิถีสัญญาณนี้มีบทบาทสำคัญในการสร้างภูมิคุ้มกันต่อเนื้องอก ในขณะที่เซลล์มะเร็งมักจะเพิ่ม MICA เพื่อดึงดูดการโจมตีของภูมิคุ้มกัน NKG2D-positive เนื้องอกจะพัฒนาวิธีการหลีกเลี่ยงพร้อมกัน—เช่น การหลั่ง MICA และการลดลงของ NKG2D—เพื่อหลีกเลี่ยงการเฝ้าระวังภูมิคุ้มกัน

• การป้องกันไวรัส:การติดเชื้อไวรัสมักจะเหนี่ยวนำให้เกิดการเพิ่มขึ้นของ MICA กระตุ้นกิจกรรมต้านไวรัสของเซลล์ NK และ T เพื่อกำจัดเซลล์ที่ติดเชื้อและจำกัดการแพร่กระจายของไวรัส
• ภูมิคุ้มกันต่อเนื้องอก:มะเร็งหลายชนิดแสดงออก MICA มากเกินไป ทำให้เกิดการตอบสนองต่อเนื้องอกของเซลล์ NK และ T ซึ่งยับยั้งการเติบโตและการแพร่กระจายของเนื้องอก
• ภูมิคุ้มกันทำลายตนเอง:การแสดงออกของ MICA ที่ผิดปกติอาจทำให้เกิดปฏิกิริยาภูมิคุ้มกันทำลายตนเอง ตัวอย่างเช่น ในโรคเบาหวานชนิดที่ 1 การแสดงออกของ MICA ของเซลล์ β ตับอ่อนจะเปิดใช้งานเซลล์ T ที่ทำปฏิกิริยาอัตโนมัติซึ่งทำลายเซลล์ที่ผลิตอินซูลิน
• การปฏิเสธการปลูกถ่าย:MICA ที่ไม่ตรงกันระหว่างผู้บริจาคและผู้รับอาจกระตุ้นการโจมตีของภูมิคุ้มกันต่ออวัยวะที่ปลูกถ่าย

• การควบคุมการถอดรหัส:ปัจจัยการถอดรหัสที่เปิดใช้งานความเครียด เช่น HSF1, NF-κB และ STAT3 ควบคุมการถอดรหัสยีน MICA
• การควบคุมการแปล:โปรตีนที่จับ RNA ปรับเปลี่ยนความเสถียรของ mRNA ของ MICA และประสิทธิภาพการแปล
• การย่อยสลายโปรตีน:Ubiquitin ligases ควบคุมการหมุนเวียนโปรตีน MICA ผ่าน ubiquitination
• การหลั่งโปรตีโอไลติก:เอนไซม์ตระกูล metalloproteinases (MMPs) และ ADAM จะตัด MICA ออกจากพื้นผิวเซลล์ MICA ที่ละลายน้ำได้อาจยับยั้งสัญญาณ NKG2D ในเชิงแข่งขัน

• มะเร็ง:ในขณะที่ภูมิคุ้มกันที่ MICA เป็นสื่อกลางสามารถยับยั้งเนื้องอกได้ เซลล์มะเร็งมักจะพัฒนากลยุทธ์การหลีกเลี่ยง
• ความผิดปกติของภูมิคุ้มกันทำลายตนเอง:MICA dysregulation ปรากฏในโรคเบาหวานชนิดที่ 1 โรคข้ออักเสบรูมาตอยด์ และโรคลูปัส erythematosus ทั่วร่างกาย
• การติดเชื้อ:MICA ช่วยต่อสู้กับเชื้อโรคไวรัส แบคทีเรีย และเชื้อรา
• การปลูกถ่าย:ความเข้ากันได้ของ MICA อาจลดความเสี่ยงในการปฏิเสธ

• การบำบัดด้วยภูมิคุ้มกันมะเร็ง:การเพิ่มการแสดงออกของ MICA หรือการปิดกั้นการหลั่งอาจช่วยเพิ่มภูมิคุ้มกันต่อเนื้องอก
• การรักษาโรคภูมิคุ้มกันทำลายตนเอง:การยับยั้งปฏิสัมพันธ์ MICA-NKG2D อาจยับยั้งการตอบสนองของภูมิคุ้มกันที่ก่อให้เกิดโรค
• กลยุทธ์ต้านจุลชีพ:การเพิ่มขึ้นของ MICA อาจเสริมสร้างการป้องกันเชื้อจุลชีพ
• เวชศาสตร์การปลูกถ่าย:การจับคู่หรือการปิดกั้น MICA อาจปรับปรุงผลลัพธ์การปลูกถ่าย

ในฐานะโมเลกุลเฝ้าระวังภูมิคุ้มกันที่สำคัญ ความซับซ้อนทางชีวภาพของ MICA ยังคงแจ้งแนวทางการรักษาแบบใหม่ในด้านเนื้องอกวิทยา ภูมิคุ้มกันทำลายตนเอง โรคติดเชื้อ และเวชศาสตร์การปลูกถ่าย