مطالعه‌ای نقش حیاتی میکا را در پاسخ ایمنی و بیماری آشکار می‌کند.

اگر سیستم ایمنی یک ارتش باشد، سلول‌های کشنده طبیعی (NK) و سلول‌های T به عنوان نیروهای نخبه آن عمل می‌کنند. در میان این مدافعان، پروتئین مرتبط با زنجیره MHC کلاس I (MICA) به عنوان یک نگهبان عمل می‌کند و دائماً در برابر تهدیدات احتمالی هوشیار است. هنگامی که سلول‌ها استرس، عفونت یا تبدیل سرطانی را تجربه می‌کنند، MICA سیگنال‌های متمایزی را منتشر می‌کند که سلول‌های ایمنی را برای هدف قرار دادن دقیق ناهنجاری‌ها هدایت می‌کند. این مقاله عملکردهای بیولوژیکی، مکانیسم‌های تنظیمی و اهمیت بالینی MICA را در بیماری بررسی می‌کند.

MICA متعلق به خانواده غیر کلاسیک کمپلکس اصلی سازگاری بافتی (MHC) I است که توسط خوشه ژنی MIC کدگذاری شده است. برخلاف مولکول‌های MHC I کلاسیک، MICA به β2-میکروگلوبولین متصل نمی‌شود یا پپتیدهای آنتی‌ژنی را ارائه نمی‌دهد. ساختار آن شامل دامنه‌های α1، α2 و α3، به علاوه یک ناحیه ترانس‌غشایی و دم سیتوپلاسمی کوتاه است. دامنه‌های α1 و α2 یک رابط اتصال لیگاند را تشکیل می‌دهند که با گیرنده NKG2D تعامل دارد.

بیان MICA به شدت کنترل می‌شود و حضور کمی یا بدون حضور در بافت‌های سالم نشان می‌دهد. با این حال، عوامل استرس‌زای سلولی—از جمله شوک حرارتی، عفونت ویروسی، آسیب DNA و تبدیل بدخیم—MICA را به طور چشمگیری تنظیم می‌کنند. این افزایش نشان‌دهنده یک «سیگنال استرس» سلولی است که سیستم ایمنی را نسبت به ناهنجاری‌های احتمالی هشدار می‌دهد.

NKG2D، یک گیرنده ایمنی فعال‌کننده که در سلول‌های NK، سلول‌های T γδ، سلول‌های T αβ و سلول‌های NKT بیان می‌شود، MICA را همراه با پروتئین‌های خانواده MICB و ULBP تشخیص می‌دهد. اتصال NKG2D-MICA سیتوتوکسیسیته سلول‌های ایمنی را تحریک می‌کند و در نهایت سلول‌های هدف را از بین می‌برد.

این مسیر سیگنال‌دهی نقش‌های مهمی در ایمنی ضد تومور دارد. در حالی که سلول‌های بدخیم اغلب MICA را برای جذب حملات ایمنی مثبت NKG2D افزایش می‌دهند، تومورها همزمان تاکتیک‌های فرار—مانند ریزش MICA و کاهش تنظیم NKG2D—را برای دور زدن نظارت ایمنی تکامل می‌دهند.

• دفاع ضد ویروسی:عفونت‌های ویروسی مکرراً باعث افزایش تنظیم MICA می‌شوند و فعالیت ضد ویروسی سلول‌های NK و T را برای از بین بردن سلول‌های آلوده و محدود کردن گسترش ویروسی تحریک می‌کنند.
• ایمنی ضد تومور:بسیاری از سرطان‌ها MICA را بیش از حد بیان می‌کنند و پاسخ‌های ضد توموری سلول‌های NK و T را فعال می‌کنند که رشد و متاستاز تومور را مهار می‌کند.
• خودایمنی:بیان ناهنجار MICA ممکن است واکنش‌های خودایمنی را تحریک کند. به عنوان مثال، در دیابت نوع 1، بیان MICA سلول‌های بتا پانکراس، سلول‌های T خودواکنشی را فعال می‌کند که سلول‌های تولیدکننده انسولین را از بین می‌برند.
• رد پیوند:عدم تطابق MICA بین اهداکنندگان و گیرندگان می‌تواند حملات ایمنی را علیه اندام‌های پیوندی تحریک کند.

• کنترل رونویسی:فاکتورهای رونویسی فعال‌شده با استرس مانند HSF1، NF-κB و STAT3 رونویسی ژن MICA را تنظیم می‌کنند.
• تنظیم ترجمه:پروتئین‌های متصل‌شونده به RNA پایداری mRNA MICA و راندمان ترجمه را تعدیل می‌کنند.
• تخریب پروتئین:یوبی‌کوییتین لیگازها گردش پروتئین MICA را از طریق یوبی‌کوییتین‌زدایی کنترل می‌کنند.
• ریزش پروتئولیتیک:آنزیم‌های خانواده متالوپروتئینازها (MMPs) و ADAM MICA را از سطوح سلولی جدا می‌کنند. MICA محلول ممکن است سیگنال‌دهی NKG2D را به طور رقابتی مهار کند.

• سرطان:در حالی که ایمنی واسطه MICA می‌تواند تومورها را سرکوب کند، سلول‌های بدخیم اغلب استراتژی‌های فرار را توسعه می‌دهند.
• اختلالات خودایمنی:اختلال MICA در دیابت نوع 1، آرتریت روماتوئید و لوپوس اریتماتوز سیستمیک ظاهر می‌شود.
• عفونت‌ها:MICA به مبارزه با عوامل بیماری‌زای ویروسی، باکتریایی و قارچی کمک می‌کند.
• پیوند:سازگاری MICA ممکن است خطرات رد را کاهش دهد.

• ایمونوتراپی سرطان:افزایش بیان MICA یا مسدود کردن ریزش آن می‌تواند ایمنی ضد تومور را تقویت کند.
• درمان بیماری خودایمنی:مهار تعاملات MICA-NKG2D ممکن است پاسخ‌های ایمنی بیماری‌زا را سرکوب کند.
• استراتژی‌های ضد میکروبی:افزایش تنظیم MICA می‌تواند دفاع ضد میکروبی را تقویت کند.
• پزشکی پیوند:تطبیق یا انسداد MICA ممکن است نتایج پیوند را بهبود بخشد.

به عنوان یک مولکول نظارت ایمنی کلیدی، پیچیدگی بیولوژیکی MICA همچنان رویکردهای درمانی جدید را در سراسر انکولوژی، خودایمنی، بیماری‌های عفونی و پزشکی پیوند اطلاع می‌دهد.